Беременных женщин давно исключили из клинических испытаний. Некоторые эксперты говорят, что эту практику нужно изменить.
Джоти Мадхусуданан — научный писатель из Портленда, штат Орегон.
Эта история изначально была показана на Undark.
С момента начала пандемии COVID-19 ученые выпускали исследовательские работы с беспрецедентной скоростью. К числу наиболее пристально наблюдаемых исследований относятся клинические испытания, которые призваны определить, является ли данное лечение безопасным и эффективным для людей. Сотни этих испытаний были одобрены по всему миру за последние шесть месяцев. И все же одна группа пациентов — беременные и кормящие матери — остается за бортом.
Анализ 927 клинических испытаний COVID-19 в Азии, Европе и Северной Америке, опубликованных в мае в Интернете, показал, что более половины явно исключили беременных женщин. Другие просто не упомянули, что беременные женщины могут записаться. Только 16 испытаний — менее 2 процентов — были связаны с беременностью, что означает, что они были нацелены на оценку воздействия лечения на плод и будущих матерей. Это означает, что даже когда исследователи узнают, какие методы лечения работают для большинства людей, в медицинском сообществе будет пробел в понимании того, как эти методы лечения работают во время беременности.
Проблема не только в исследованиях COVID-19. На протяжении десятилетий будущие матери считались уязвимой группой, которую нужно оградить от потенциального вреда исследований ради здоровья их плодов. Эта точка зрения частично проистекает из трагедий, вызванных двумя печально известными теперь препаратами, которые широко прописывались беременным женщинам в середине 20 века: талидомидом, из-за которого тысячи детей во всем мире родились с конечностями, похожими на ласты, и другими врожденные дефекты и диэтилстильбестрол (DES), что было связано с более высокими показателями рака как у матерей, так и у родившихся у них дочерей.
Но некоторые эксперты говорят, что правила, направленные на предотвращение таких бедствий, могут нанести ущерб иного рода. Практически полное отсутствие данных клинических испытаний приводит к тому, что беременные женщины «широко подвергаются» воздействию лекарств, которые не прошли проверку на предмет использования во время беременности, говорит биоэтик и акушер-гинеколог Энн Лайерли из Университета Северной Каролины. Она отмечает, что исключение беременных женщин из клинических испытаний не исключает риска. Это просто переносит риск с научных исследований на кабинет врача, где беременные женщины получают лечение, редко подкрепленное надежными данными о том, как они отреагируют и эффективны ли лекарства во время беременности.
Фактически, сегодня мало что известно о том, как подавляющее большинство лекарств влияют на здоровье матери и плода. Одно исследование, опубликованное в журнале «Акушерство и гинекология» в 2002 году, показало, что 90 процентов лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США с 1980 по 2000 год, обладают «неопределенной» способностью вызывать пороки развития плода. Авторы пришли к выводу, что «беременным женщинам и их врачам доступна неадекватная информация», чтобы решить, превышает ли польза риски для большинства лекарств, введенных в период исследования.
За последние несколько лет федеральные агентства внесли изменения, которые, в принципе, должны помочь привлечь больше беременных женщин к участию в клинических испытаниях. Но для устранения разрыва в данных, по мнению некоторых, также потребуется изменить концептуальную концепцию риска. В настоящее время, когда дело доходит до исследований, «внимание так часто уделяется риску для плода, что мы не осознаем преимуществ включения беременных женщин», — говорит биоэтик и акушер-гинеколог Амина Уайт, также из Университета Северной Каролины.
Сегодняшние клинические исследования руководствуются набором принципов, изложенных в 1979 году федеральной комиссией, которая была создана пятью годами ранее с целью укрепления этической основы исследований, проводимых на людях. Ключевые принципы, изложенные в заключительном отчете, включали благотворительность, представление о том, что исследователи обязаны максимизировать выгоды и минимизировать риски, и справедливость, которая гарантирует, что выгоды и бремя исследований справедливо распределяются между всеми группами населения.
Опасения по поводу того, нарушает ли прием лекарств во время беременности эти принципы, восходят к проблемам с лекарствами, разработанным десятилетиями ранее. Запущенный в 1938 году, DES продавался как средство профилактики выкидышей и преждевременных родов. Препарат широко использовался, несмотря на то, что исследование 1953 года не обнаружило его влияния ни на один из исходов. В 1971 году исследователи обнаружили, что препарат вызывает редкий рак влагалища у девочек, рожденных от тех, кто принимал DES во время беременности, что привело к предупреждению FDA против его использования во время беременности. Последующие исследования выявили дополнительные риски для беременных, которым был назначен препарат, и их дочерей.
Начиная с 1957 года, еще одно лекарство, талидомид, было распространено среди тысяч беременных женщин по всему миру как средство от утреннего недомогания. (Примечательно, что в то время FDA не одобрило продажу препарата в США из-за отсутствия доказательств его безопасности). В 1960-х годах начали появляться сообщения о серьезных врожденных дефектах у детей, рожденных женщинами, принимавшими препарат. ; исследователи и регулирующие органы в конечном итоге признали его причиной пороков развития конечностей у младенцев и прекратили его использование во время беременности. «Эти события явно имели отношение к рекомендациям, которые в конечном итоге были кодифицированы в действующих сегодня федеральных правилах», — говорит Уайт.
Анализ 927 клинических испытаний COVID-19 в Азии, Европе и Северной Америке, опубликованных в мае в Интернете, показал, что более половины явно исключили беременных женщин.
Необычный риск талидомида отчасти был результатом неудачного выбора времени — симптомы утреннего недомогания обычно совпадают с периодом формирования конечностей в утробе матери. Как правило, препараты, принимаемые на ранних сроках беременности, имеют больше шансов повлиять на формирование органов и других частей тела, в то время как препараты, принимаемые на более поздних сроках беременности, могут повлиять на развитие мозга и массу тела при рождении. «Беспокойство о том, что вы можете что-то нарушить на этих ранних стадиях» — с потенциально пожизненными последствиями — «имеет огромное значение», — говорит исследователь педиатрии Кристина Чемберс из Калифорнийского университета в Сан-Диего.
В 1977 году FDA выпустило руководящие принципы, исключающие беременных женщин и женщин с детородным потенциалом из клинических испытаний фазы I и фазы II, где новые лекарства проверяются на их безопасность и эффективность. Включение в некоторые исследования стало возможным с принятием Закона NIH о возрождении от 1993 года, который стремился увеличить гендерное и расовое разнообразие в клинических испытаниях.
Но, хотя беременные женщины теперь могут записаться на учебу, опасения по поводу их участия сохраняются. В настоящее время федеральные правила требуют, чтобы любое исследование с участием беременных женщин соответствовало 10 критериям, включая то, что, «если это научно целесообразно», сначала должны быть собраны данные о беременных животных и небеременных людях для оценки риска, и что любой риск для матери или плода должен быть следующим: наименее возможное для достижения целей исследования ».
Неясно, смогут ли эти средства защиты уловить другой препарат, похожий на талидомид, до того, как случится трагедия. «Я надеюсь, что это будет обнаружено», — говорит акушер-гинеколог Беатрис Чен, заместитель председателя Институционального наблюдательного совета Университета Питтсбурга. Однако Чен отмечает, что иногда опасность лекарства для матери и плода обнаруживается только после того, как оно поступает на рынок.
Вот почему некоторые исследователи говорят, что регуляторы извлекли неправильные уроки из трагедии талидомида. “Дело было не в том, что исследования проводились и это было вредно”, — говорит Лайерли. “Проблема”, — говорит она, — “заключается в том, что талидомид” был распространен для широкого использования “без предварительного тестирования его на безопасность”.
Недавно были внесены изменения в нормативные акты, чтобы включить в исследования больше беременных женщин. Одним из важных сдвигов является отнесение беременных к категории «сложных с медицинской точки зрения», а не «уязвимых». Последний термин обычно используется для заключенных и других групп, которым грозит эксплуатация или которые не могут принимать решения самостоятельно, говорит специалист по биоэтике Мэгги Литтл из Джорджтаунского университета. В 2018 году Министерство здравоохранения и социальных служб США исключило беременных женщин из списка субъектов, «уязвимых для принуждения или неправомерного влияния». В проекте руководства FDA, опубликованном в 2018 году, этот термин полностью исключен, поскольку признается необходимость включения беременных женщин в клинические исследования.
«Необходимые сейчас изменения — это культурный сдвиг», — говорит Литтл. «Вместо того, чтобы думать, что проводить исследования с беременными женщинами неэтично», исследователи должны считать, что «неэтично не включать их».
Но федеральные правила не требуют включения. Последнее слово остается за специалистами из экспертных советов организаций, которые по-прежнему склонны проявлять осторожность, говорит акушер-гинеколог Университета Пенсильвании Михал Эловиц. Например, когда Эловиц и ее коллеги начали испытание плазмы выздоравливающих для лечения COVID-19, их попросили предоставить обширную поддержку их решения включить беременных и кормящих матерей. Переливание плазмы обычно используется для решения проблем, связанных с беременностью, таких как определенные иммунные расстройства или кровотечение, поэтому, по словам Эловиц, они должны были предоставить множество доказательств, позволяющих беременным женщинам участвовать в исследовании. В таких случаях регулирующим органам необходимо пересмотреть, какие доказательства безопасности они считают достаточными для проведения испытания, добавляет она. «Мы должны быть осторожны, когда доброжелательность переходит в патриархат».
Испытания с участием беременных женщин часто бывают более дорогостоящими, и их запуск занимает больше времени, учитывая дополнительные требования к безопасности и мониторингу. Чтобы собрать доказательства того, является ли препарат безопасным и эффективным при беременности, исследователям также необходимо привлечь достаточное количество беременных матерей, что может увеличить размер исследования. Кроме того, по словам Лайерли, производители лекарств беспокоятся о страховании ответственности в случае причинения вреда.
Из-за небольшого стимула для включения большинство препаратов, представленных сегодня на рынке, одобрены без каких-либо данных об их использовании при беременности. В результате эти данные обычно получают после того, как лекарства попадают на рынок, когда опыт женщин и возможные побочные эффекты отслеживаются с течением времени в реестрах. Но такой дизайн порождает предвзятость, говорят эксперты, поскольку женщины чаще всего сообщают о серьезных реакциях, которые, по их мнению, связаны с употреблением лекарства во время беременности. Более легкие реакции, такие как головная боль или усталость, могут остаться незамеченными, и в реестрах редко, если вообще когда-либо, ведется учет случаев, когда ни у матери, ни у потомства не было отрицательных побочных эффектов. «Это ограничивает возможность обобщения любых« свидетельств », которые, как представляется, поступают из реестров», — говорит Уайт.
Растет понимание того, что лекарственные препараты — это не единственный риск для плода, но и материнские заболевания тоже. Если, например, не лечить диабет, риск врожденных аномалий увеличивается с 3 до 25 процентов. При отсутствии лечения гипертония может привести к рождению ребенка на несколько недель раньше срока. Но до недавнего времени у исследователей не было достаточно данных, чтобы знать, какие существующие лекарства могут наиболее эффективно минимизировать эти риски и несут ли прописываемые лекарства собственные риски.
Чтобы найти решения, NIH начал финансировать исследования метаболизма лекарств во время беременности. Простое наблюдение метаболических изменений в образцах крови дало новую информацию, например, обнаружение того, что более быстрая фильтрация почек во время беременности означает, что беременным женщинам нужны более высокие дозы лекарств, которые отфильтровываются из крови почками. Это относилось как к обычному лекарству от диабета, так и к новому лекарству от ВИЧ.
Опросы показывают, что многие беременные женщины хотят участвовать в клинических исследованиях. В 2013 году исследователи протестировали распространенное лекарство от гипертонии для лечения преэклампсии, опасного для жизни осложнения беременности. Несмотря на то, что участники исследования уже справлялись с беременностями с высоким риском, они заявили, что они приняли участие, потому что они предпочли принять риск любых потенциальных побочных эффектов, чтобы получить доступ к преимуществам препарата, а не рожать ребенка на 34 неделе — вероятный результат оставления их состояния без лечения.
Вместо того, чтобы думать, что проводить исследования с участием беременных женщин неэтично, исследователи должны считать неэтичным не включать их.
В других случаях пациенты не могут получить доступ к лечению, в котором они нуждаются, вне испытаний. Тридцатисемилетняя Мариса Спроулз родилась с гепатитом С в результате переливания крови, которое ее мать сделала после операции на колене в детстве, которая затем передалась ей. Вирусная инфекция излечима, хотя лечение исторически было дорогостоящим и покрывалось страховкой только для пациентов с запущенными симптомами. Недавно забеременевшая, Спроулз ухватилась за возможность получить лечение в рамках небольшого клинического испытания в Исследовательском институте женщин Маги в Питтсбурге. Ее собственная инфекция была вылечена, и у нее и ее мужа родился 2-летний сын, здоровый от болезней.
«Произошло легкое движение иглы, — говорит Сильвия Лакурс, исследователь инфекционных заболеваний Вашингтонского университета в Сиэтле. Одно крупное британское исследование лекарств от COVID-19, «Испытание выздоровления», действительно включает беременных и кормящих женщин. И в ответ на отзывы Всемирная организация здравоохранения внесла поправки в клиническое испытание COVID-19, которое она спонсирует, чтобы разрешить включение беременных женщин. «Когда проводится успешное крупномасштабное испытание с участием беременных женщин, это создает прецедент», — говорит ЛаКурс. Она добавляет, что даже небольшое количество беременных участниц исследования может пролить свет на то, может ли препарат вести себя иначе во время беременности.
Конечно, более широкое участие не устраняет риск. Но в тщательно контролируемом исследовании это действительно делает возможным, что потенциально опасные наркотики могут быть обнаружены прежде, чем они поразят тысячи людей непостижимым образом. По словам Лайерли, клинические исследования сводят к минимуму возможность нанесения вреда. «Невозможно полностью избавиться от риска. Но если не смотреть, это не значит, что он уходит».
Источник: How do we know if medicines are safe during pregnancies?
URL:popsci.com/story/health/drug-testing-safety-pregnancy/