Science Direct

Новый взгляд на механизмы берберина в облегчении репродуктивных нарушений при синдроме поликистозных яичников: противовоспалительные свойства. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — сложное репродуктивное заболевание, которое серьезно вредит репродуктивному здоровью женщин и снижает качество жизни. Хотя происходит спонтанная или вспомогательная овуляция, женщины с СПКЯ страдают от низкого качества ооцитов и эмбрионов, а также от более низких показателей оплодотворения и окончательной беременности. Поэтому крайне важно выявить новые патологические механизмы и выявить основные терапевтические цели репродуктивных нарушений, связанных с СПКЯ. Было доказано, что берберин, одно из известных традиционных китайских лекарств, улучшает овуляцию и частоту живорождения у женщин с СПКЯ. Влияние берберина на инсулинорезистентность и аномальный метаболизм глюкозы и липидов для восстановления репродуктивного здоровья женщин с СПКЯ хорошо известно и широко изучено, однако его противовоспалительным свойствам уделялось гораздо меньше внимания. Хроническое воспаление низкой степени тяжести является объединяющим признаком СПКЯ и может способствовать репродуктивным нарушениям при СПКЯ. Берберин может модулировать воспалительное состояние яичников и матки при СПКЯ. Противовоспалительные свойства берберина могут дать новое понимание механизмов, с помощью которых берберин облегчает репродуктивные расстройства, связанные с СПКЯ. Здесь мы суммировали самые последние данные о противовоспалительных свойствах берберина при репродуктивных расстройствах СПКЯ, чтобы вдохновить исследователей на поиск новых направлений исследований, связанных с берберином. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — сложное репродуктивное заболевание, которым страдают 5–10% женщин детородного возраста (Cicero and Baggioni, 2016; Qiu et al., 2008). Хотя происходит спонтанная или вспомогательная овуляция, все еще остаются некоторые вопросы относительно нехватки ооцитов высокого качества, низкой оплодотворяемости и частоты окончательной беременности у женщин с СПКЯ, что серьезно вредит репродуктивному здоровью женщин и влияет на качество их жизни (Huang et al. ., 2013; Урман и др., 2004). Поэтому выявление новых патологических механизмов репродукции у женщин с СПКЯ и открытие новых терапевтических целей являются актуальными для лечения репродуктивных нарушений при СПКЯ. Воспаление — это врожденная защитная реакция, которая может заставить активированные иммунные клетки высвобождать различные провоспалительные цитокины, которые участвуют в стимуляции хемокинов и цитокинов, а также в регулировании экспрессии генов, связанных с клеточным мейозом и апоптозом, что приводит к поглощению поврежденной ткани и индуцированию ремоделирования ткани. (Сапочник и др., 2017; Варфоломеев, Вучич, 2018). Воспаление связано с многочисленными аспектами женской репродуктивной физиологии, такими как созревание ооцитов и имплантация эмбрионов (Allanson et al., 2010; Dobrian, 2012; Robker et al., 2018). Однако с точки зрения заболеваний, связанных с репродукцией, воспалительная реакция и лежащая в ее основе патология могут оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию женщин (Boots and Jungheim, 2015; Granot et al., 2012; Weiss et al., 2009). Хроническое воспаление низкой степени тяжести было предложено в качестве объединяющего признака СПКЯ, хотя фенотип СПКЯ разнообразен (Li et al., 2019). Хроническое слабовыраженное воспаление может способствовать, по крайней мере частично, репродуктивным нарушениям при СПКЯ. Таким образом, противовоспалительные препараты могут стать потенциальными стратегиями снижения качества ооцитов и раннего прерывания беременности при СПКЯ. Берберин использовался в качестве противовоспалительного препарата при клиническом лечении многих заболеваний, таких как гастроэнтерит (Behl et al., 2022; Cicero and Baggioni, 2016; Habtemariam, 2016). Это биоактивный алкалоид, выделенный из различных лекарственных трав, таких как Coptis chinensis Franch. и Hydrastis canadensis L. (Fan et al., 2019; Kong et al., 2004). Молекулярная формула берберина — C20H18NO4, его молярная масса составляет 336,36 г/моль, и идентифицированы четыре основных метаболита: берберрубин (M1), талифендин (M2), демэтилен-берберин (M3) и ятроризин (M4) (Chen et al. др., 2014). Берберин также эмпирически использовался при лечении СПКЯ отдельно или в сочетании с другими препаратами для улучшения репродуктивных расстройств (Zhao et al., 2021). Однако лишь в нескольких исследованиях предварительно изучались механизмы, с помощью которых берберин восстанавливает репродуктивное здоровье женщин с СПКЯ. Что еще более важно, противовоспалительные свойства берберина при репродуктивных расстройствах, связанных с СПКЯ, обычно игнорируются, хотя они, возможно, значимы (Wang et al., 2017a, 2021; Wawrzkiewicz-Jałowiecka et al., 2020; Zhang et al., 2019). ). В этой статье обобщены самые последние данные о взаимосвязи между берберином, хроническим воспалением низкой степени тяжести и репродуктивными расстройствами, связанными с СПКЯ, а также обсуждаются противовоспалительные свойства берберина при репродуктивных расстройствах, связанных с СПКЯ. Кроме того, обсуждение подавления хронического воспаления низкой степени тяжести с помощью берберина может открыть новые потенциальные терапевтические подходы к репродуктивным расстройствам. Использованные источники K.H. Al-Gubory et al., The roles of cellular reactive oxygen species, oxidative stress and antioxidants in pregnancy outcomes, Int. J. Biochem. Cell Biol., (2010) G.J. Burton et al., Oxidative stress, Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., (2011) T. Cindrova-Davies et al., Oxidative stress, gene expression, and protein changes induced in the human placenta during labor, Am. J. Pathol., (2007) C.L. Dunn et al., Decidualization of the human endometrial stromal cell: an enigmatic transformation, Reprod. Biomed. Online, (2003) V. Fenkci et al., Decreased total antioxidant status and increased oxidative stress in women with polycystic ovary syndrome may contribute to the risk of cardiovascular disease, Fertil. Steril., (2003) A.P. Goud et al., Reactive oxygen species and oocyte aging: role of superoxide, hydrogen peroxide, and hypochlorous acid, Free Radic. Biol. Med., (2008) S. Habtemariam, Berberine and inflammatory bowel disease: a concise review, Pharmacol. Res., (2016) T. Ishii et al., Genetically induced oxidative stress in mice causes thrombocytosis, splenomegaly and placental angiodysplasia that leads to recurrent abortion, Redox Biol., (2014) N. Ledee et al., New pre-conception immune biomarkers for clinical practice: interleukin-18, interleukin-15 and TWEAK on the endometrial side, G-CSF on the follicular side, J. Reprod. Immunol., (2011) W. Li et al., Berberine increases glucose uptake and intracellular ROS levels by promoting Sirtuin 3 ubiquitination, Biomed. Pharmacother., (2020) New insights into mechanisms of berberine in alleviating reproductive disorders of polycystic ovary syndrome: Anti-inflammatory properties. URL:sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S001429992200694X

Среди проблем, которые осложняют вынашивание ребенка, гиперемезис беременных (HG) или сильная тошнота и рвота беременных (NVP), вероятно, являются одними из наиболее болезненных, сопровождающихся неутихающей рвотой и рвотой, которые могут привести к измеримым травмам, таким как синдром Мэллори-Вейсса. разрыв пищевода и/или незначительные когнитивные нарушения у матери, связанные с голоданием и обезвоживанием. К признанным признакам ГГ относятся обезвоживание, кетонурия, потеря веса более 5% и электролитные нарушения, не связанные с другими причинами. Исторически врачи считали гипереметиков трудно поддающимися лечению пациентами с потенциальными психологическими проблемами. Больные пациенты, испытывающие боль и страдания, представляют трудности для ухода, включая невирапин. Больные пациенты могут быть требовательными и возбужденными. Возбуждение может быть одним из ранних признаков делирия или изменения психического статуса (АМС). AMS может включать ранее диагностированные психические состояния, а также новое начало энцефалопатии Вернике, бред, бессонницу, галлюцинации и аутоскопию, возникающие в результате различной этиологии, включая, помимо прочего, прием лекарств, боль, включая боль от голода, рвоту и рвоту, запор, обезвоживание, измененные электролитов, гипогликемия, недостаточность питания и лишение сна. AMS может иметь незначительную траекторию роста и убывания, что затрудняет диагностику заболевания на ранних стадиях. Что еще не было хорошо выяснено при СГА, так это субъективные образы и/или переживания. Неизвестно, одинаковы ли все случаи AMS. Мы полагаем, что может иметь место преходящее изменение когнитивного статуса или «измененный сенсорный гастоз» (ASG), связанное с прямыми последствиями гиперемезиса беременных, которые будут обсуждаться здесь. Насколько распространенной может быть ASG, неизвестно и требует дальнейшего изучения. Введение Из нескольких проблем, которые могут осложнить деторождение, немногие вызывают большее отвращение, чем гиперемезис беременных (HG) или сильная тошнота и рвота беременных (NVP). Отличительными признаками ГГ являются обезвоживание, кетонурия, потеря веса более 5% и нарушения электролитного баланса, не связанные с другими причинами [1]. Потеря веса считается катаболическим состоянием, однако нынешнее определение HG напрямую не признает катаболизм и/или состояние голодания или недоедания. Многие врачи считают гипереметиков трудно поддающимися лечению пациентами с потенциальными психологическими проблемами [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]. Исторически этих женщин называли «блеваками» [9], считали «нытиками», а не технически интересными, тяжелобольными [10] или «пожирателями времени» [11]. Проблема ухода за этой группой женщин документально подтверждена уже более 4000 лет. Наши первые сообщения описаны в папирусе, датированном примерно 2000 г. до н. э., входящем в коллекцию Петри. Соранус, греческий гинеколог II века, был одним из первых врачей, обсуждавших ГГ, и разработал шестиэтапный план лечения, чтобы попытаться ослабить болезнь. В 1706 г. Керкринг сообщил о первой смерти беременной женщины от желтухи gravis, связанной с рвотой, а в 1863 г. Генио рассмотрел 118 случаев ГГ, отметив 46 смертей при смертности 39% [2]. Признано, что любой человек, испытывающий боль и сильный дискомфорт, по-прежнему требует ухода, и тошнота и рвота не должны быть исключением. По мере усиления болезни и боли возникают потребности в облегчении, а также различные состояния раздражения и возбуждения. Было установлено, что возбуждение является ранним маркером измененного психического статуса (АМС) [12]. Фраза «измененное психическое состояние» — это расплывчатый термин, который, вероятно, охватывает ранее существовавшие психиатрические проблемы, включая болезнь Вернике и метаболическую энцефалопатию, ночные кошмары, бред, иллюзии, делирию, бессонницу, галлюцинации и аутоскопию (или опыт выхода из тела), которые приписывают различной этиологии, включая различные заболевания, прием лекарств, боль (включая боль от рвоты и голода), запор, обезвоживание, изменение электролитов, гипогликемию, недостаточное питание и лишение сна, как подробно описано в Таблице 1 [13], [14], [15] . Хотя у женщин с тяжелой гиперемезисом действительно есть некоторые ятрогенные компоненты ОМС и/или делирия, как у других групп пациентов, которые подвержены известному риску снижения когнитивных функций, клиническое подозрение, что делирий может возникнуть у внешне здоровой беременной женщины или детей, не является обычным явлением [2]. ], [16]. Одной из примечательных жертв была известная британская писательница Шарлотта Бронте, которая в 1855 году предположительно скончалась от ХГ после страданий в течение примерно 4 месяцев и была описана в биографии Элизабет Гаскелл Браун как «медленно блуждающий бред, охвативший ее, в котором она постоянно просила милостыни». на еду» [17]. Было установлено, что около одиннадцати сопутствующих факторов способствуют развитию делирия и/или ОМС, как показано в Таблице 1 [13]. У больной женщины с гиперемезисом может быть до 6 потенциальных сопутствующих факторов, приводящих к бреду: электролитные нарушения, боль, запор, обезвоживание, недостаточность питания и лишение сна. Статистические данные о заболеваемости женщин в США, страдающих тошнотой и рвотой во время беременности, а также гиперемезисом беременных, трудно определить только на основе региональных отчетов. Эйнарсон и др. [18] провели метаанализ всех рецензируемых статей о невирапине в США и сообщили, что в 33 исследованиях с участием 67 602 женщин из США обнаружено, что метааналитический показатель составил 68,6% с показателем 24,0% для поздних сроков беременности. По данным 12 исследований, ГГ наблюдалась у 1,2% из 2,1 миллиона женщин в США [18]. Глобальная заболеваемость невирапином, выявленная в ходе первоначальных 116 исследований, завершилась данными 59 исследований из 13 стран с участием 93 753 женщин, демонстрировала диапазон от 35% до 91% со средним значением 69% и была оценена как легкая у 40%, умеренная у 40%. 46% и тяжелым в 14% случаев. Глобальная распространенность гиперемезиса оценивалась в 1,1% с диапазоном 0,3–3,6% [19]. В 2009 году расходы на здравоохранение в США, понесенные HG, составили более 250 миллионов долларов, а количество посещений отделений неотложной помощи составило 167 626 [20]. По более поздним оценкам, прямые (60%) и косвенные (40%) затраты, связанные с невирапином, которые включают потерю производительности, время ухода и лекарства, составили 1 778 473 782 доллара. Это составило 1827 долларов США для лечения одной женщины с невирапином, причем затраты увеличивались с тяжестью заболевания [21]. Частота повторных госпитализаций различных комбинаций методов лечения тошноты, рвоты и обезвоживания не показывает 100% эффективности. В одном исследовании сравнивали протокол HG с 1998 по 2001 год, включавший внутривенное введение дропериодола 0,5–1 мг/час плюс димедрол 250–50 мг каждые 6 часов у 133 женщин с HG, с прежним протоколом внутривенного введения метоклопрамида 1,2–1,8 мг/час плюс димедрол 50 мг. каждые 6 часов у 99 женщин. В одной группе частота повторных госпитализаций составила 19,23% по сравнению с 24,44% [22]. Эти данные показывают снижение числа повторных госпитализаций, но не исчезновение всех симптомов. Исследование с участием 92 женщин, оценивавших эффективность перорального пиридоксина в дозе 20 мг трижды в день или плацебо, как с внутривенной регидратацией, так и с метоклопрамидом и пероральным тиамином при поступлении, а затем в течение 2 недель после выписки, показало,

Гестационная гипертензия и преэклампсия — это гипертонические расстройства, связанные с беременностью. Гестационная гипертензия определяется как постоянное повышение артериального давления выше 140/90 мм рт.ст. у ранее нормотензивной женщины после 20 недель беременности. Преэклампсия характеризуется материнской гипертензией и протеинурией [1]. Преэклампсия может возникать у ранее здоровых женщин и вызывать материнскую заболеваемость и задержку роста плода. Без надлежащего лечения преэклампсия может привести к опасному для жизни состоянию, известному как эклампсия, которое вызывает судороги у матери и органную недостаточность [2]. Частота преэклампсии составляет приблизительно 2-8% в развивающихся странах [3,4]. Преэклампсия также связана с относительно высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений у матери после родов, включая инсульт, инфаркт миокарда и внезапную смерть [5,6]. Во время беременности регулярно контролируется артериальное давление матери и протеинурия. Беременным женщинам с высоким риском преэклампсии назначают низкие дозы аспирина, поскольку в предыдущем исследовании сообщалось, что ежедневная доза аспирина в 150 мг может снизить риск преэклампсии на 62% у женщин из группы высокого риска [7]. Однако эффект аспирина у женщин с умеренным или низким риском остается неясным. Более того, для лечения преэклампсии во время беременности не существует лечебных средств, и роды являются единственным решением для предотвращения дальнейшего повреждения. Патофизиология преэклампсии остается малоизученной. Широко распространена двухэтапная модель, учитывающая как плацентарные, так и материнские факторы [[8], [9], [10]]. Модель основана на предположении, что плохо перфузируемая плацента (стадия 1) продуцирует факторы, вызывающие клинические проявления преэклампсии (стадия 2). Было выявлено несколько факторов риска развития преэклампсии, таких как пожилой возраст матери, хроническая гипертония, заболевания почек, сахарный диабет, ожирение и вынашивание близнецов. Однако начало и течение преэклампсии остаются непредсказуемыми. Исследования с использованием общегеномного сканирования выявили несколько локусов материнской восприимчивости в различных популяциях [[11], [12], [13], [14]], но клиническая значимость этих генетических факторов остается спорной. Поскольку наследственные факторы могут способствовать развитию преэклампсии, мы предположили, что положительный семейный анамнез связан с частотой развития преэклампсии. Семейные исследования являются краеугольным камнем для выявления семейного риска и наследуемости заболеваний человека, поскольку они оценивают, является ли семейная группировка случаев выше, чем ожидалось. База данных Национального медицинского страхования (NHI) включает медицинские записи, диагнозы и истории лечения практически всех жителей Тайваня. Мы выявили генеалогические связи и связали медицинскую информацию из этой базы данных, чтобы исследовать семейную кластеризацию случаев преэклампсии, оценив частоту заболевания среди матерей с преэклампсией в женском анамнезе или без нее. Выводы Наличие преэклампсии в женском анамнезе является сильным фактором риска развития преэклампсии на Тайване. Эта закономерность также наблюдалась при гестационной гипертензии. Степень сплоченности семьи была одинаковой во всех возрастных группах матерей. Основные выводы обобщены в графическом резюме. Насколько нам известно, это исследование является первым общенациональным семейным исследованием, подтверждающим, что наличие в анамнезе преэклампсии или гестационной гипертензии является сильным фактором риска развития этих заболеваний. Интенсивный мониторинг артериального давления имеет решающее значение для матерей из группы высокого риска, поскольку исследования показали, что примерно 60% смертей, связанных с преэклампсией, можно предотвратить [36]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, может ли профилактика аспирином или более агрессивное наблюдение улучшить клинические исходы в группе с положительным семейным анамнезом. Кроме того, выявление возможно изменяемых факторов экологического риска является еще одной важной областью исследований для контроля и уменьшения преэклампсии. Использованные источники E. Eiland, C. Nzerue, M. Faulkner; Preeclampsia 2012; J Pregnancy, 2012 (2012), p. 586578; View in ScopusGoogle Scholar N. Al-Jameil, F. Aziz Khan, M. Fareed Khan, H. Tabassum; A brief overview of preeclampsia; J. Clin. Med. Res., 6 (2014), pp. 1-7; Google Scholar A.F. Saftlas, D.R. Olson, A.L. Franks, H.K. Atrash, R. Pokras; Epidemiology of preeclampsia and eclampsia in the United States, 1979-1986; Am. J. Obstet. Gynecol., 163 (1990), pp. 460-465; View PDFView articleView in ScopusGoogle Scholar M.V. Bobic, D. Habek, J.C. Habek; Perinatal epidemiological risk factors for preeclampsia; Acta Clin. Croat., 54 (2015), pp. 9-13; View in ScopusGoogle Scholar C.H. Tang, C.S. Wu, T.H. Lee, S.T. Hung, C.Y. Yang, C.H. Lee, et al.; Preeclampsia-eclampsia and the risk of stroke among peripartum in Taiwan; Stroke, 40 (2009), pp. 1162-1168; View in ScopusGoogle Scholar Y.S. Lin, C.H. Tang, C.Y. Yang, L.S. Wu, S.T. Hung, H.L. Hwa, et al.; Effect of pre-eclampsia-eclampsia on major cardiovascular events among peripartum women in Taiwan; Am. J. Cardiol., 107 (2011), pp. 325-330; View PDFView articleView in ScopusGoogle Scholar D.L. Rolnik, D. Wright, L.C. Poon, N. O’Gorman, A. Syngelaki, C. de Paco Matallana, et al.; Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia; N. Engl. J. Med., 377 (2017), pp. 613-622; View article CrossRefView in ScopusGoogle Scholar C.W. Redman, I.L. Sargent; Placental stress and pre-eclampsia: a revised view; Placenta, 30 (A) (2009), pp. S38-S42; Google Scholar C.W. Redman, I.L. Sargent; Immunology of pre-eclampsia; Am. J. Reprod. Immunol., 63 (2010), pp. 534-543; View PDF ; This article is free to access.; CrossRefView in ScopusGoogle Scholar J.M. Roberts, C.A. Hubel; The two stage model of preeclampsia: variations on the theme; Placenta, 30 (A) (2009), pp. S32-S37; View in ScopusGoogle Scholar A.M. Lachmeijer, R. Arngrimsson, E.J. Bastiaans, M.L. Frigge, G. Pals, S. Sigurdardottir, et al.; A genome-wide scan for preeclampsia in The Netherlands; Eur. J. Hum. Genet., 9 (2001), pp. 758-764; View PDF ; This article is free to access.; CrossRefView in ScopusGoogle Scholar L. Zhao, E.W. Triche, K.M. Walsh, M.B. Bracken, A.F. Saftlas, J. Hoh, et al.; Genome-wide association study identifies a maternal copy-number deletion in PSG11 enriched among preeclampsia patients; BMC Pregnancy Childbirth, 12 (2012), p. 61; Google Scholar M. Johnson, S. Brennecke, A.C. Iversen, C. East, G. Olsen, J. Kent, et al.; OS046. Genome-wide association scans identify novel maternalsusceptibility loci for preeclampsia; Pregnancy Hypertens, 2 (2012), p. 202; View PDFView articleView in ScopusGoogle Scholar L. Zhu, R. Lv, L. Kong, H. Cheng, F. Lan, X. Li; Genome-wide mapping of 5mC and 5hmC identified differentially modified genomic regions in late-onset severe preeclampsia: a pilot study; PloS One, 10 (2015), Article e0134119; View article CrossRefView in ScopusGoogle Scholar E. Nilsson, H. Salonen Ros, S. Cnattingius, P. Lichtenstein; The importance of genetic and environmental effects for pre-eclampsia and gestational hypertension: a family study; BJOG, 111 (2004), pp. 200-206; View article CrossRefView in ScopusGoogle Scholar D.B. Carr, M. Epplein, C.O. Johnson, T.R. Easterling, C.W. Critchlow; A sister’s risk: family history as a predictor of preeclampsia; Am. J. Obstet. Gynecol., 193 (2005),